“这就像一条走廊，
内部空间拓宽了，外部压迫减少了，
气体出入自然恢复通畅。”
睡觉时打鼾可能暗藏健康风险。
汪遥从未想过，自己有一天会因为打鼾进医院。汪遥今年43岁，有着十余年打鼾史，妻子形容他睡觉时“要么像断气了，要么鼾声像冲击钻，邻居都能听见”。
去年12月，汪遥在家人劝说下就医。睡眠监测显示，他一晚上呼吸暂停200多次，时间最长的一次近2分钟，被诊断为重度的阻塞性睡眠呼吸暂停（英文缩写为OSA）。由于当时暂无药物治疗方式，医生建议下，体形偏胖的他选择了气道正压通气治疗，即在睡眠中佩戴呼吸机。
日前，被称为“减肥神药”的替尔泊肽注射液获批新适应证，OSA患者们有了药物治疗选择。礼来公司官网显示，在控制饮食和增加运动基础上，替尔泊肽成为治疗成人肥胖患者中度至重度OSA的首个处方药。
（AI制图）
和肥胖密切相关
OSA是指患者在睡眠期间由于上气道出现完全或部分塌陷，所引起的呼吸暂停或低通气现象，常被误认为普通打鼾。“普通打鼾鼾声均匀，无气流中断的现象。OSA由于患者出现呼吸暂停，其鼾声是间断的，并且会引起间歇性低氧，导致睡眠片段化、深度睡眠减少。”北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师、中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组组长肖毅告诉《中国新闻周刊》。
去年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准替尔泊肽与低热量饮食和运动相结合，用于治疗成人肥胖患者的中度至重度OSA。今年6月，该适应证获得国家药监局批准，这是替尔泊肽在国内获批的第三个适应证。此前，替尔泊肽曾先后获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制和长期体重管理。
据礼来公司官网信息，替尔泊肽是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，就像一把能同时打开两把“生物锁”的钥匙。这两种受体分布于大脑中调节食欲的重要区域，替尔泊肽可以选择性结合并激活两种受体，通过调节食欲减少食物摄入，降低体重和脂肪含量。
“减肥神药”之所以能治疗OSA，是因为OSA和肥胖密切相关。中国医师协会睡眠医学专业委员会2018年发布的《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》指出，OSA的病因及危险因素包括年龄和性别、肥胖、家族史、上气道解剖异常等。肖毅表示，OSA常见发病人群的三大特点为中年、男性、肥胖。“女性及其他年龄段也会患OSA，不过比例相对较低，肥胖是导致OSA的最主要因素。”
“因为肥胖会导致上气道周围的脂肪堆积，增加颈部脂肪、压迫气道空间。同时，脂肪的浸润作用也会让舌头变厚、变大。睡眠过程中，尤其是仰卧位时，肥大的舌体容易‘向后坠’，阻塞气道，引发呼吸暂停。”中日友好医院呼吸与危重症医学科主任医师张晓雷告诉《中国新闻周刊》。
肖毅指出，替尔泊肽的主要治疗机制是通过减重以及其他潜在作用，如改善脂肪分布、调节全身代谢和炎症状态等来缓解睡眠呼吸暂停。“通过药物，一方面，可以减轻颈部脂肪对上气道的外在压迫；另一方面，体重降低后，肥胖患者的舌体脂肪组织也会减少。”张晓雷进一步解释，“这就像一条走廊，内部空间拓宽了，外部压迫减少了，气体出入自然恢复通畅。”
本次替尔泊肽在国内获批，主要基于这一药物的Ⅲ期临床试验。该Ⅲ期临床试验囊括两项多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入469例中重度OSA合并肥胖的成年患者，受试者来自美国、中国、澳大利亚等9个国家和地区。其中，第一项研究主要针对无法或不愿接受呼吸机治疗的患者，第二项则针对接受呼吸机治疗的患者。
结果显示，52周治疗后，仅使用替尔泊肽的患者中，有43％实现了OSA症状完全缓解或达到无症状的轻度OSA，同时接受替尔泊肽和呼吸机治疗的患者中，这一比例为52％；安慰剂组则分别为15％和14％。试验中常见的不良反应与胃肠道相关，以腹泻、恶心、呕吐或便秘为主，严重程度为轻至中度。
这意味着，与安慰剂组相比，接受替尔泊肽治疗的患者呼吸暂停事件明显减少，达到症状完全缓解或无症状轻度OSA的比例更高。此外，两项研究中，替尔泊肽组患者的体重也有所下降。
这一Ⅲ期临床试验的中国牵头人、北京医院国家老年医学中心内分泌首席专家郭立新表示，试验中接受替尔泊肽治疗的患者，睡眠期间每小时呼吸中断次数至少减少27次，接近一半的患者病情改善显著。
2023年5月29日，美国犹他州一家药房中，一名药剂师展示了一盒由礼来公司生产的用于治疗2型糖尿病的替尔泊肽注射液。图/IC
并非适合所有人
每晚入睡前，汪遥需清洁鼻腔，随后戴上呼吸机，检查设备运行参数。气温较低时，还需为呼吸机的“水箱”加水，以便加热、加湿吸入的气体。这是半年多来，汪遥使用呼吸机的“睡前日常”。
当前，国内外治疗OSA的主要方式有生活方式干预、体位治疗、口腔矫治器治疗、气道正压通气治疗、外科手术治疗和药物治疗。“其中，气道正压通气治疗，即睡眠中佩戴呼吸机治疗是成人OSA的一线选择。不过，这种治疗方式面临患者治疗接受性、依从性不佳等问题；而外科手术疗效因人而异，部分患者可能出现治疗效果差、手术后OSA易复发等情况。”张晓雷表示。
张晓雷所在的团队曾对300多例中重度OSA患者，进行一年的随访。随访发现，医生治疗前与患者沟通时，约有三分之二的患者表示可以接受呼吸机治疗。但6个月后，这部分患者中有三分之一不能坚持治疗，主要原因包括面罩漏气、胃肠胀气等造成的佩戴不适，症状改善不显著，外出携带不便及影响个人形象等。
“替尔泊肽的优势在于提高患者治疗依从性，通过皮下注射，即简单的打针来解决问题。”肖毅表示，对中重度OSA伴有肥胖的患者而言，身体允许的情况下，使用替尔泊肽治疗是比较容易接受的方式。不过，当前还没有临床研究证实，低体重的OSA病人使用替尔泊肽也有效。因此，其他患者暂不推荐使用。他提醒，配合控制饮食、增加运动，也是患者使用替尔泊肽治疗的前提。
2023年在《美国医学会杂志》上发表的一项研究显示，肥胖或超重的受试者中，每周注射一剂替尔泊肽能够有效减肥，但停药后会导致减轻的体重恢复约50％，继续用药则能维持并增强减肥效果。“使用替尔泊肽治疗中重度OSA合并肥胖的患者时，停药后可能因患者体重反弹，导致OSA治疗效果减弱或复发。不过，替尔泊肽该适应证刚在国内获批，实际效果还需长期的临床观察和数据支撑。”张晓雷表示。
此外，亚裔人群的颌面部解剖结构与其他人群不同，其颌面部特征如小下颌、下颌后缩等，在引发OSA的过程中扮演更重要的“角色”。张晓雷指出，替尔泊肽的主要作用是减重，无法改变面部骨架。因此，对于这类人群，替尔泊肽的治疗效果具体如何，未来需积累更多临床数据。
患者个体化诊疗困难
“打呼十年有余，白天随时打瞌睡。”这是汪遥在社交媒体上的简介。就诊前，汪遥并没有睡眠呼吸暂停的概念。十多年来，由于不清楚OSA的潜在危害，他从未重视过这一疾病。
汪遥并非个例。肖毅表示，OSA患者中，有相当一部分病人认为这只是打鼾，不是病。“假如是肿瘤，大家一分钟都不愿意拖，立即到医院就诊。”“OSA人群的诊断率和治疗率都比较低。由于睡眠医学属于新兴的交叉学科，不只是老百姓，甚至一些医疗从业人员对其认识都不足。”张晓雷指出。
“由于患者在夜间难以进入深度睡眠，因此会导致白天嗜睡、疲劳及失眠等现象。这种情况下，患者开车发生交通事故的风险明显增加。”肖毅指出，OSA还会导致心血管系统的损害，引发高血压、冠心病、房颤等问题。另外，长期OSA还会引发认知功能障碍。
2019年发表于《柳叶刀呼吸医学》上的一份报告显示，全球约有9.36亿人患轻至重度OSA，其中，我国患病人数最多，达1.76亿，并且约6600万中重度OSA患者需要积极干预。多位受访专家认为，随着经济发展和民众生活水平提高，一些不良的生活习惯和方式，如精细化饮食、久坐不动、能量摄入超标，导致部分人群体重增加，OSA发病率随之上升。
张晓雷指出，OSA是一种具有多系统损害的全身性疾病，致病因素复杂。一位患者的病因可能涉及上气道解剖结构狭窄、肌肉功能异常、睡眠调控异常等多重因素。“OSA是一种个体差异大的疾病，需对症治疗。”肖毅表示，当前，OSA的诊疗关键在于将患者尽量明确区分，判断其更适合哪种治疗方式。
“此外，治疗成本也是OSA治疗面临的挑战之一。”张晓雷指出，目前，多数睡眠疾病治疗医保无法报销。OSA治疗中，如呼吸机治疗、替尔泊肽注射液等均不在国家医保的支付范围内。记者了解到，用于治疗OSA的呼吸机因功能差异，其价格在几千至上万元不等；目前，国内获批上市的替尔泊肽注射液共4种规格，以某医药电商平台为例，价格区间为每盒1700—4799元，按替尔泊肽产品说明书推荐的用量计算，用于治疗OSA一年至少花费5万元。
随着新适应证获批，目前在北京等地，替尔泊肽已开始用于治疗中重度OSA合并肥胖，尤其是还合并2型糖尿病等疾病的患者。“由于替尔泊肽每月的治疗费用较高，因此制定治疗方案时需考量多重因素，除了评估疾病严重程度，还需考虑患者的经济承受能力和社会文化背景，采取有确切临床治疗获益且患者可接受的治疗方式。”张晓雷说。
（文中汪遥为化名）
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